丁香园专访王贵强教授
丁香园:王教授,您好,很高兴您能接受丁香园的采访。病毒性肝炎在我国是常见病之一,请您谈一谈病毒性肝炎诊断技术的进展。
王贵强教授:病毒性肝炎诊断方面总体来说进展不大,但一些更为敏感的诊断技术如定量PCR技术的应用,极大得提高了检测的敏感性。原来国内医生一直比较郁闷的地方就是乙肝检测的敏感性,比如肝硬化,只要病毒检测阳性,就应该给予抗病毒治疗,但原来1000个拷贝以下的病毒复制就查不到了,而肝硬化有可能维持1000拷贝以下的低水平复制,甚至有些患者都处于失代偿期了,还是检测不到病毒的复制。现在不同了,进口试剂的应用大大提高了病毒的检出率,乙肝病毒有几十个拷贝就可以检测的到,因此为这样的患者临床用药提供了很好的基础。近几年发展起来的针对肝纤维化的Fibroscan技术是病毒性肝炎肝纤维化诊断的另一个“亮点”,很大程度上避免了有创检查,可以比较好的对肝纤维化的程度进行评价,并对治疗效果进行动态地监测。乙肝抗原的定量检测也是诊疗过程中一个重要的方面,值得给予高度的关注。特别是在疗效评价和监测方面,不过技术上还有待进一步完善。比如表面抗原定量测定可以对干扰素的疗效进行判断。当然,也不能忽视了表面抗原整合的问题。
丁香园:乙肝病毒和血清标志物检测对乙肝临床用药及停药的意义。
王贵强
教授:血清标志物的检测主要是乙肝表面抗原和e抗原的定量测定,这方面有很多资料。表面抗原在乙肝治疗过程中如果进行性下降,或早期大幅度下降的话,提示患者的治疗应答比较好。e抗原的资料还不多,虽然它在病毒颗粒的装配中可能并不是很重要,但作为一个血清标志物,还是有很大的价值。由于抗病毒药物在治疗一段时间后,病毒消失了,但停药后会大幅反弹,因此以病毒检测作为治疗终点有时不太可靠。但如果出现e抗原血清转换,此时停药疾病反弹和复发的可能性会大幅度降低,所以说e抗原在治疗终点的确认方面是非常重要的。当然如果慢乙肝患者血清中检测不到e抗原,那么表面抗原消失可以作为停药的指标,在美国指南有明确的提到。病毒的指标也很重要,它可以直接反映病毒复制水平、传染性大小,治疗效果等,但在治疗终点的判断方面作用不是很明显。总的来说,血清学标志物检测对乙肝患者治疗终点的判断比较重要,也就是说它对是否停药的影响更重要。HBV的检测对治疗效果的动态评价比较重要,持续检测不到,证明治疗是有效的,如果出现病毒的反弹和阳转,那么提示耐药情况。应该说这两个指标各有各的优势,应该联合起来应用。现在说哪个指标更重要,尚为时过早。
丁香园:与欧美指南相比,中国指南有何特点和不同之处?
王贵强教授:由于循证医学证据不断增多,因此导致了各国的指南趋于一致。但一些个别地方存在着差异。比如美国指南对于e抗原阴性的慢乙肝把表面抗原消失作为治疗终点,而在国内并没有。亚太地区人群和欧美国家在表面抗原消失比例上是有差别的,国外高一些,国内垂直传播比例较高,会有一部分患者出现表面抗原整合的问题。所以对于这类患者,表面抗原就不能很好地作为确定治疗终点的指标,因此我国还是沿用以前的治疗方法,巩固治疗更长一点,e抗原阴性的慢乙肝出现表面抗原消失,ALT复常,再巩固治疗1年半可以考虑停药观察。对于肝硬化的治疗,尤其是失代偿性肝硬化,国外明确提到了终生治疗,我国是长期治疗,这方面有些差别,对于失代偿性肝硬化患者特别国内一些年轻患者,经过一段时间的抗病毒治疗后,有效的控制了疾病进展,基本趋于稳定,减少了并发症的发生,随着治疗时间延长,可以看到这类患者的肝功能完全可以代偿,修复再生功能很好,这种患者可以不用终生治疗,可以考虑停药。但要注意密切监测,因为仍然有风险存在,这一点在停药时医生要和患者交代清楚。因此治疗指南总体趋同,各国细节有异,源于不同地区患者的不同患病特点。
丁香园:全球病毒性肝炎患者且呈逐年上升的趋势,这是一个世界性的公共卫生问题。目前国内对病毒性肝炎的治疗方面的现状及未来的方向。
王贵强教授:丙肝治疗方面进展相对较慢,采用干扰素联合病毒唑进行治疗已经是国际共识,这一点也为国内所采用。但对于一些患有丙肝的特殊人群或难治性的丙肝来说,抗病毒治疗还存在一些问题,比如说免疫抑制剂的应用等。因此这部分患者要给予重点地关注。
乙型肝炎的治疗近几年进展比较快。在治疗策略上近几年发展和丰富了个体化治疗、联合治疗和优化治疗的理念,应该说国内做得还是很不错的,尽管还不是很规范。慢乙肝个体差异很大,效果的评价和治疗的应答状态不但是临床药物选择的问题,还和机体免疫状态及患者依从性等多方面有关,包括患者体重也有一定的关系。所以说个体化治疗是一个发展的方向。
对于慢乙肝治疗,抗病毒治疗是要始终强调的。因为任何感染性疾病,病原学治疗是最重要的。指南也很明确的强调了抗病毒治疗的重要性。在此基础之上,治疗还涉及到抗炎保肝、抗纤维化、免疫调节治疗等几个方面。抗病毒治疗药物自1999年拉米夫定上市 ,后来陆续的阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定4种核苷类药物在国内上市;另外80年代开始使用干扰素治疗,现在较为常用的两种长效干扰素:聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b。因此实际上现在对于慢乙肝的治疗有多种药物可选了,抗病毒药至少有四种,再加上有抗病毒与免疫调节双重作用的干扰素,另外还有免疫增强剂胸腺素α1等。总体来讲,国外的指南与国内的都侧重于抗病毒治疗。
当然抗病毒药各有各的特点,比如恩替卡韦耐药性很低;拉米夫定上市早,经验多,使用广泛,安全性上顾虑较少,各种患者都敢用;阿德福韦酯起效慢,作用较弱,但耐药发生率比较低;替比夫定是最后上市的药物,目前的应用来看e抗原血清转换率相对较高。在我国各种核苷类药物在指南推荐中,没有像国外那么明确,几种药物都可以使用。但是有一点,对于肝硬化患者,耐药性是很大的顾虑,建议使用低耐药性的药物。抗病毒的药物还有一个是替诺福韦,作用强,耐药低,大家比较关注。这个药在国外已经在使用了,相信很快国内也会见到。
以干扰素为基础的治疗药物,在我国应用也很广泛,国内也存在一些不错的公司在生产长效干扰素,其中还有拥有全球专利的I类新药,比如:聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b。长效干扰素一周打一次,比较方便,疗效有所提高。总体来看,长效干扰素对于年轻患者和初治e抗原阳性慢乙肝患者,病毒载量不是很高的,可以首先考虑应用。因为如果用药后出现e抗原血清转换,停药后疾病复发率比较低,持久应答比较好。但对于肝硬化患者,特别是失代偿期患者,不建议使用干扰素,最好使用核苷酸类似物治疗。还有一些特殊人群,比如免疫期化疗的患者,核苷类似物有很大的优势。不适合针剂治疗的,可以选择口服的核苷类药物。
除此之外,对于慢乙肝治疗还存在一些新的研究疗法,比如我个人比较感兴趣的免疫增强治疗。乙肝是免疫介导的疾病,如果没有机体的免疫参与是不行的,所以针对机体的免疫状态的药物或者治疗方法的研究是很好的方向,比如围绕着细胞免疫治疗方面和树突状细胞介导的免疫研究。
丁香园:《病毒性肝炎——困惑与挑战》中文版本是由人民卫生出版社和丁香园联合出版,丁香园站友组织了该书的翻译工作。您作为《中华内科杂志》、《中国实用内科杂志》、《中华临床医学研究杂志》等杂志编委,您对这种合作出版方式应该注意哪些方面?有什么建议?
王贵强教授:《病毒性肝炎——困惑与挑战》英文版我看了一下,内容非常好。最大的特点是针对临床医生常见的问题进行展开,结合一些文献把内容阐述清楚。应该说这本书编辑排版的方式非常好,检索也很方便。比如我想查一下经过了肝移植的丙肝患者如何治疗,本书中就专门有相关的章节来介绍。而且本书并不单纯阐述作者自己的观点,同时也参考了很多文献,而且对不同文献做了一定的分析,有利于临床医生理解这本书的精义。中文译本翻译水平比较高,而且比较流畅,很适合临床医生阅读。这本书应该说可以解决很多专业医生的疑问,当然并不是单纯告诉大家如何做,而是展开了很多的研究资料,让大家知其然,知所以然。另外,我是第一次了解到这种丁香园站友与人卫社联合出版的形式,但我觉得很不错,选择一本好的外文书籍,认真仔细地翻译,呈现给国内的专业医生,特别是基层的医生,这是一种很好的形式,关键在于选择好的书籍,好的topic。我觉得结合本书的内容可以适当的添加一些国内专家的点评,这样可能会更好的拓展临床医生的思路。
丁香园:感谢王教授接受采访。
王贵强
教授:不客气。